Au début de l’année 2020, les hôpitaux pour enfants de New York ont dû tout changer pour faire face à la flambée catastrophique de Covid-19. « Nous avons dû rapidement nous adapter pour nous occuper des adultes », explique Betsy Herold, pédiatre spécialiste des maladies infectieuses qui dirige le laboratoire de virologie à l’université de médecine Albert Einstein à New York. En effet, alors que les hôpitaux de la ville débordaient de patients atteints du Covid-19, les services de pédiatrie étaient relativement calmes. Les enfants étaient en quelque sorte protégés du pire de la maladie.

Les données recueillies par les centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) dans les hôpitaux du pays indiquent que 3 649 enfants (moins de 18 ans) ont été hospitalisés à cause du Covid-19 entre mars 2020 et fin août 2021. Certains enfants développent en effet des formes graves, et plus de 420 d’entre eux sont morts aux États-Unis depuis le début de la pandémie, mais la majorité des malades sont des adultes – une tendance que l’on retrouve ailleurs dans le monde.

Cela rend le SARS-CoV-2, le virus du Covid-19, quelque peu anormal. Pour la plupart des autres virus, de la grippe au virus respiratoire syncytial, les jeunes enfants et les personnes âgées sont généralement les plus vulnérables. Le risque de formes graves en fonction de l’âge suit une courbe en forme de U. Mais avec le Covid-19, la branche du U du côté des bas âges est comme effacée. « C’est absolument remarquable », estime Kawsar Talaat, spécialiste des maladies infectieuses à l’école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg de Baltimore (Maryland). « L’un des rares points positifs de cette pandémie est que les enfants sont relativement épargnés. »

Le phénomène n’était toutefois pas entièrement surprenant pour les immunologistes. Avec d’autres virus, les adultes ont l’avantage de l’expérience. Grâce à une infection ou une vaccination passée, leur système immunitaire a été entraîné à faire face à des agents pathogènes similaires. Le caractère inédit du SARS-CoV-2 a remis tout le monde au même niveau et mis en évidence que les enfants sont naturellement plus aptes à combattre les infections virales. « Nous considérons toujours les enfants comme des usines à germes », déclare Dusan Bogunovic, immunologiste et généticien à l’école de médecine Icahn à l’hôpital du Mont Sinai, à New York. « Mais ce n’est pas parce que leur système immunitaire est inefficace : il est simplement inexpérimenté », précise-t-il.

La raison pour laquelle les enfants ont bien résisté au Covid-19 réside peut-être dans la réponse immunitaire innée – la réaction rudimentaire mais rapide de l’organisme aux agents pathogènes. Selon Betsy Herold, les enfants semblent avoir une réponse innée qui est « gonflée à bloc et prête à fonctionner ». Mais elle ajoute que d’autres études sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

L’émergence du variant Delta a rendu ces questions plus pressantes. Les données indiquent qu’aux États-Unis et dans d’autres pays, les enfants commencent à représenter une proportion plus importante des infections et des hospitalisations liées au Covid-19. Cette tendance serait due à la contagiosité plus élevée du variant Delta et au fait que de nombreux adultes sont désormais protégés par les vaccins.

Pour l’instant, rien ne prouve clairement que les enfants sont plus touchés ou plus vulnérables au variant Delta qu’aux souches précédentes. Mais le SARS-CoV-2, comme tous les virus, mute constamment et devient plus apte à échapper aux défenses de son hôte. C’est pourquoi il est important de mieux comprendre les avantages que confère la jeunesse. « Nous n’avons pas exploré en détail les variations de la réponse immunitaire en fonction de l’âge parce que cela n’avait pas de grandes implications cliniques auparavant, explique Lael Yonker, pédiatre pneumologue à l’hôpital général du Massachusetts à Boston. Le Covid-19 souligne que nous devons mieux comprendre ces différences. »

Remue-méninges

Pourquoi les enfants parviennent-ils mieux que les adultes à maîtriser le SARS-CoV-2 ? Au début, les chercheurs ont pensé que les enfants étaient tout simplement moins souvent infectés. Mais les données montrent qu’ils le sont au moins presque autant – même si les enfants de moins de dix ans pourraient être légèrement moins sensibles.

L’Académie américaine de pédiatrie a constaté que, jusqu’ici (fin août 2021), environ 15 % de tous les cas de Covid-19 aux États-Unis concernaient des personnes âgées de moins de 21 ans, soit plus de 4,8 millions de jeunes. Et une enquête sérologique en Inde (recherchant des anticorps contre le SARS-CoV-2 produits après une infection) a révélé que plus de la moitié des enfants âgés de 6 à 17 ans – et deux tiers de la population dans son ensemble (y compris les personnes vaccinées) – possédaient des anticorps en quantité détectable.

jeunes covid-19

Il est donc clair que les enfants peuvent être infectés. Mais pourquoi ne sont-ils pas malades ? Il est possible que le virus ne puisse pas se répliquer aussi bien dans leur organisme que chez les adultes. Certains chercheurs ont suggéré que les enfants auraient moins de récepteurs ACE2, que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules et les infecter. Il existe des données contradictoires sur l’influence de l’âge dans l’expression des récepteurs ACE2 dans le nez et les poumons, mais des scientifiques qui ont mesuré la charge virale dans les voies aériennes supérieures n’ont pas constaté de différence nette entre les enfants et les adultes.

Dans une analyse portant sur 110 enfants, prépubliée sur MedRXiv le 3 juin, des chercheurs ont constaté que les nourrissons et les adolescents pouvaient avoir une charge virale élevée, surtout peu de temps après avoir été infectés. « Non seulement le virus est présent et détectable, mais il s’agit d’un virus bien vivant », ce qui signifie que ces personnes sont également infectieuses, explique Lael Yonker, qui a dirigé ces travaux.

Une autre hypothèse est que les enfants, qui sont souvent enrhumés, seraient ainsi davantage exposés à d’autres coronavirus et disposeraient donc d’un stock d’anticorps prêts à combattre le coronavirus responsable du Covid-19. Mais de nombreux indices suggèrent que les adultes possèdent également de tels anticorps. Or cette « immunité croisée » (dirigée contre des virus voisins) ne semble pas offrir de protection particulière, et pourrait même conduire à une mauvaise réponse immunitaire.

Peu convaincus par ces hypothèses, Betsy Herold et ses collègues ont cherché à savoir si un autre élément spécifique de la réponse immunitaire des enfants leur conférait un avantage.

Certains indices circulaient dans le sang des personnes ayant été infectées. Dans une étude comparant 65 personnes âgées de moins de 24 ans à 60 personnes plus âgées, Betsy Herold et ses collègues ont constaté que, dans l’ensemble, les patients jeunes (qui présentaient des symptômes plus légers) produisaient des anticorps en quantité similaire aux sujets plus âgés. Mais ils présentaient des concentrations plus faibles de cellules et d’anticorps spécialisés liés à la réponse immunitaire adaptative, la partie du système immunitaire qui apprend à reconnaître un agent pathogène et essaye de l’éliminer s’il se représente plus tard. Plus précisément, les enfants présentaient des taux plus faibles d’anticorps « neutralisants », qui empêchent le SARS-CoV-2 d’infecter les cellules, ainsi que d’anticorps qui marquent les cellules infectées pour qu’elles soient absorbées et détruites par d’autres cellules, et de globules blancs appelés lymphocytes T régulateurs et auxiliaires.

En revanche, les enfants participant à l’étude présentaient des taux plus élevés de protéines de signalisation, l’interféron-γ et l’interleukine-17, qui alertent le système immunitaire de l’arrivée d’un pathogène. Ces protéines étaient probablement produites par les cellules qui tapissent les voies respiratoires, et sont impliquées dans le déclenchement de l’immunité innée. Betsy Herold soupçonne que les enfants développent une réponse immunitaire adaptative moins puissante parce que leur réponse innée est plus efficace pour éliminer la menace. Selon elle, une réponse immunitaire adaptative trop active chez les adultes pourrait être à l’origine de certaines des complications du Covid-19.

Une autre étude, menée par des chercheurs de Hong Kong, sur des adultes et des enfants infectés par le SARS-CoV-2, a également révélé que la réponse adaptative – en particulier celle des lymphocytes T – est moins puissante chez les enfants, ce qui laisse penser qu’un événement précoce déclenche cette différence, explique Sophie Valkenburg, de l’université de Hong Kong et co-auteur de l’étude.

Mais, selon elle, d’autres facteurs comme une inflammation réduite et une réponse adaptative plus ciblée pourraient également être importants. Les chercheurs ont constaté que les enfants infectés présentaient des taux plus faibles de cellules appelées monocytes, y compris des monocytes dits inflammatoires, qui servent de pont entre le système immunitaire inné et le système adaptatif. En revanche, ces mêmes enfants montraient des taux plus élevés de lymphocytes T auxiliaires folliculaires, qui jouent un rôle important dans le déploiement d’une réponse par anticorps précoce.

Les premiers à répondre

Betsy Herold et ses collègues ont depuis essayé de mesurer plus directement la réponse immunitaire innée chez les enfants. Ils ont prélevé des échantillons par écouvillonnage dans le nez et la gorge de malades du Covid-19 arrivant aux urgences, dont 12 enfants atteints d’une forme modérée et 27 adultes, dont certains sont décédés. Les enfants présentaient des taux plus élevés de protéines de signalisation telles que les interférons et les interleukines, ainsi qu’une plus forte expression des gènes codant ces protéines.

Selon Lael Yonker, une catégorie de cellules immunitaires est susceptible de jouer un rôle important chez les enfants : les cellules lymphoïdes innées, qui sont parmi les premières à détecter les lésions tissulaires et à sécréter des protéines de signalisation qui aident à réguler les réponses immunitaires innées et adaptatives. Dans une étude prépubliée sur MedRxiv le 4 juillet, Lael Yonker et ses collègues ont constaté que le nombre de cellules lymphoïdes innées dans le sang des personnes non atteintes du Covid-19 diminue avec l’âge et est plus faible chez les hommes, ce qui reflète le risque plus élevé de formes graves observé chez les hommes âgés. Les adultes atteints d’une forme grave de la maladie et les enfants symptomatiques présentaient également des quantités plus faibles de ces cellules.

Par rapport aux adultes, on a également constaté que les enfants récemment infectés par le SARS-CoV-2 présentaient des niveaux plus élevés de neutrophiles activés, des cellules qui sont en première ligne dans la réponse aux envahisseurs inconnus. Les neutrophiles avalent les particules virales avant qu’elles n’aient la possibilité de se répliquer, explique Melanie Neeland, immunologiste à l’Institut de recherche pédiatrique Murdoch (MCRI) de Melbourne, qui a dirigé ces travaux. Par ailleurs, leur efficacité diminue avec l’âge.

Les cellules épithéliales qui tapissent l’intérieur du nez pourraient également coordonner la réponse rapide. Chez les enfants, ces cellules sont dotées de récepteurs capables de reconnaître les molécules couramment présentes dans les agents pathogènes. Plus précisément, les chercheurs ont constaté que l’expression des gènes codant le MDA5, un récepteur dont on sait qu’il reconnait le SARS-CoV-2, était nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Après avoir repéré l’intrus viral, ces cellules déclenchent immédiatement la production d’interférons. « Il faut deux jours pour que le système de défense virale atteigne chez les adultes le niveau que nous observons dès le jour zéro chez les enfants, explique Roland Eils, coauteur de l’étude et chercheur en génomique computationnelle à l’Institut de la santé de Berlin. C’est le décalage temporel qui fait la différence entre les enfants et les adultes. »

Les études sur les maladies immunitaires rares et héréditaires indiquent également que l’immunité innée joue un rôle prédominant dans la lutte contre les agents pathogènes respiratoires tels que la grippe.

Isabelle Meyts, immunologiste pédiatrique et médecin à l’Université catholique de Louvain, en Belgique, voit régulièrement des enfants atteints de troubles immunitaires. Lorsque la pandémie de Covid-19 a frappé, elle a préparé un plan pour les protéger. « Les patients pour lesquels j’avais le plus peur étaient ceux qui présentaient des problèmes immunitaires innés », explique Isabelle Meyts.

Son intuition s’est révélée exacte jusqu’à présent. Les enfants atteints de troubles affectant la réponse immunitaire adaptative – ceux qui ne produisent pas d’anticorps ou dont la production de lymphocytes B et T est défectueuse, par exemple – n’ont pas eu de problème lorsqu’ils ont été infectés par le SARS-CoV-2. Et parmi ceux qui sont tombés gravement malades, il y avait des enfants dont la réponse immunitaire innée était déficiente. « Ce n’est pas vraiment le système immunitaire adaptatif qui aide à vaincre ce virus », conclut-elle.

Une étude menée chez des adultes a également révélé qu’un petit nombre de personnes atteintes de formes graves du Covid-19 grave présentent des mutations qui perturbent l’activité de l’interféron de type 1, qui joue un rôle dans la réponse immunitaire innée face aux virus. Des travaux distincts ont révélé qu’une personne sur dix atteinte de forme grave du Covid-19 produit des anticorps qui bloquent l’activité de ces interférons, et que la prévalence de ces anticorps augmente avec l’âge chez les personnes qui n’avaient pas été infectées auparavant par le coronavirus.

Mais une réponse immunitaire innée trop active peut également être préjudiciable. Les personnes atteintes du syndrome de Down, par exemple, sont plus exposées au risque de Covid-19 sévère, ce qui, selon Isabelle Meyts, pourrait être lié au fait que le chromosome supplémentaire qu’elles possèdent contient plusieurs gènes impliqués dans la réponse à interféron de type 1. Il y a un équilibre délicat à trouver entre une réponse innée déficiente et une réponse excessive, estime Isabelle Meyts. « Il faut que ce soit au bon endroit et au bon moment. »

De mauvais souvenirs

L’immunité innée n’explique cependant pas tout, affirment les chercheurs, d’autant plus qu’elle est interconnectée avec la réponse adaptative. « L’idée que le paysage immunologique est différent chez les enfants est plausible, explique Laura Vella, immunologiste et chercheuse en maladies infectieuses pédiatriques à l’hôpital pour enfants de Philadelphie, en Pennsylvanie. Mais qu’est-ce qui contribue à cette différence ? » Selon elle, plusieurs facteurs agissant de concert.

Certains chercheurs avancent que des années d’exposition à d’autres coronavirus humains pourraient faire en sorte que le système immunitaire des adultes aborde le SARS-CoV-2 comme il le ferait pour d’autres coronavirus précédents, restant « bloqué » sur une réponse qui n’est potentiellement pas la plus efficace – un concept connu sous le nom de « péché originel antigénique ». En revanche, les enfants pourraient développer une réponse neuve et plus adaptée à un tout nouveau virus.

Amy Chung, immunologiste à l’Institut Peter Doherty pour les infections et l’immunité à Melbourne, en Australie, en a vu des indices dans une étude sérologique portant sur quelques centaines d’enfants et d’adultes, dont 50 infectés par le SARS-CoV-2. Avec ses collègues, elle a constaté que les adultes présentaient davantage d’anticorps croisés dirigés contre des régions du SARS-CoV-2 similaires à celles d’autres coronavirus, tandis que les enfants avaient tendance à produire un éventail plus large d’anticorps ciblant toutes les parties du virus.

Les chercheurs s’intéressent également à d’autres facteurs dont on sait qu’ils déclinent avec l’âge, comme la capacité à contrôler l’inflammation et à réparer les tissus endommagés. Les enfants ont moins de risques de formation de caillots dans les vaisseaux sanguins, ce qui offrirait une certaine protection, selon Vera Ignjatovic, biochimiste qui étudie l’hématologie pédiatrique au MCRI.

Bien sûr, tous les enfants ne développent pas qu’une forme asymptomatique ou légère en réponse à l’infection par le SARS-Cov-2. Certains, dont beaucoup souffrent de pathologies sous-jacentes comme une maladie cardiaque ou un cancer, contractent une pneumonie grave. Et les estimations varient considérablement en ce qui concerne la prévalence du « Covid long » dont les symptômes persistent pendant des mois ou plus. Une étude prépubliée récemment suggère que jusqu’à 14 % des jeunes testés positifs au Covid-19 présentent de multiples symptômes trois mois après le diagnostic. Et quelques enfants par ailleurs en bonne santé – environ 3 sur 10 000 personnes infectées âgées de moins de 21 ans – sont victimes une affection connue sous le nom de syndrome inflammatoire multisystémique de l’enfant (MIS-C). Ils réagissent généralement bien à l’infection initiale, mais environ un mois plus tard, ils sont admis à l’hôpital avec une foule de symptômes, allant de l’insuffisance cardiaque aux douleurs abdominales et à la conjonctivite, avec des dommages minimes aux poumons.

Michael Levin, pédiatre et médecin spécialiste des maladies infectieuses à l’Imperial College de Londres, pense que le MIS-C est probablement le résultat d’une réaction excessive des anticorps ou des lymphocytes T à l’infection. Mais malgré des centaines d’articles sur le sujet, « on ne sait pas exactement ce qui distingue les enfants qui contractent le syndrome inflammatoire multisystémique du reste de la population enfantine », déclare le médecin.

À mesure que la pandémie progresse, les scientifiques craignent que le virus n’évolue vers une forme capable de contourner en partie la protection innée des enfants. Certains chercheurs ont découvert que le variant Alpha, dominant dans plusieurs régions du monde au début de l’année, a développé des astuces qui lui ont permis de supprimer la réponse immunitaire innée de l’organisme. Ils craignent que le variant Delta ne fasse de même. Pour l’instant, l’augmentation du nombre d’enfants hospitalisés dans les pays où il est en circulation semble surtout être le résultat de son infectivité accrue – pour toutes les tranches d’âge –, associée au fait que de nombreux adultes sont vaccinés ou ont déjà été infectés. Mais les chercheurs sont attentifs.

« Presque tous les virus ont développé des moyens d’échapper au système immunitaire inné, et le SARS-CoV-2 ne fait pas exception à la règle, déclare Betsy Herold. Pour l’instant – croisons les doigts – les enfants sont encore gagnants grâce à leur immunité innée. » Mais pour combien de temps encore ? « Nous ne savons pas. »





Source [ Pour la science ]