Plus de dix milliards de cellules mortes sont éliminées chaque jour dans l’intestin d’un adulte, sans qu’apparaissent de brèches qui compromettraient le fonctionnement et l’intégrité de cet organe. Ce petit miracle se produit aussi au cours du développement. Le maintien de la cohésion des épithéliums, des tissus composés de cellules étroitement juxtaposées (comme les pavés d’une rue) qui jouent un rôle de barrière physique et chimique dans de nombreuses parties du corps (comme l’épiderme ou des muqueuses internes), est encore mal compris. Des phénomènes d’extrusion ont été décrits : ils associent une expulsion des cellules mortes et l’émergence rapide de nouvelles jonctions entre les cellules restantes de façon à les rapprocher et combler le trou. Léo Valon et ses collègues, de l’institut Pasteur, à Paris, viennent de montrer que lors de ce mécanisme les cellules en état de mort cellulaire protègent transitoirement leurs voisines avant d’être expulsées. Elles les empêchent ainsi de connaître le même sort qu’elles, ce qui évite la formation d’une brèche dans le tissu.

Les chercheurs ont utilisé un nouvel outil optogénétique, qui déclenche l’élimination individuelle de cellules génétiquement modifiées grâce à un signal lumineux. Ils ont appliqué leur technique sur des drosophiles (aussi nommées « mouches du vinaigre ») à l’état de pupe, un stade du développement de ces insectes qui a l’intérêt d’être transparent. De façon surprenante, induire la mort simultanée d’au moins trois cellules voisines aboutit à une perte de cohésion de l’épithélium. Même si des mécanismes de cicatrisation se mettent en place, l’imperméabilité n’est plus assurée. Quand ils se répètent, de tels événements peuvent par exemple conduire dans l’intestin à des inflammations chroniques. « L’étude de l’organisation de la mort cellulaire dans le temps et dans l’espace, dans un tissu en renouvellement, révèle que la distribution spatiale est cruciale, plus que la quantité absolue de cellules évacuées, qui elle peut être élevée sans pour autant mettre en danger le tissu », explique Romain Levayer, qui a conduit ces recherches. Or, les éliminations groupées ne se produisent pas in vivo, contrairement à ce qui serait attendu statistiquement en l’absence d’un mécanisme protecteur.

Grâce à des marqueurs fluorescents donnant accès à des informations à l’échelle de la cellule, les chercheurs ont constaté que ce mécanisme protecteur était lié à l’activation, dans les cellules adjacentes de la cellule morte, d’une voie de signalisation protéique (une série de réactions par lesquelles une cellule réagit à un stimulus extérieur), pendant au moins une heure après l’extrusion, ce qui laisse le temps aux cellules restantes d’établir des jonctions, garantissant ainsi la continuité de l’étanchéité. Cette voie, dite « EGFR-ERK », est notamment impliquée dans la régulation des cellules souches dans l’intestin et dans la survie cellulaire.

L’allumage de cette voie pourrait être purement mécanique. « Si l’on empêche dans les cellules mourantes l’expression de la protéine EGF qui va normalement se fixer sur le récepteur EGFR (le déclencheur de la voie de signalisation) des cellules voisines, ou si l’on remplace le processus de mort physiologique par une élimination au laser, cela n’abolit pas l’effet protecteur. Notre hypothèse est donc que cette voie serait activée mécaniquement, par la déformation liée à l’extrusion de la cellule morte », décrit Romain Levayer.

Ces résultats soulignent l’incroyable capacité d’autoorganisation des tissus biologiques, selon un processus qui semble avoir été conservé au cours de l’évolution. Ainsi, ce même phénomène de protection lié à une activation locale de la voie EGFR-ERK a été retrouvé dans des cellules humaines en culture, dans un autre article publié simultanément par l’équipe d’Olivier Pertz, de l’université de Berne, en Suisse.

De futurs travaux s’attacheront à rechercher un éventuel défaut d’activation de ce mécanisme protecteur local dans l’intestin de patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques. Quant à l’équipe de Romain Levayer, elle s’attèle à répondre à des questions plus fondamentales. Alors que plusieurs cellules s’engagent simultanément dans la voie de la mort cellulaire, une seule dans son microenvironnement va réellement mourir, déclenchant par là même la survie au moins temporaire des autres. « Quel est le point de non-retour ? Quels paramètres permettraient d’expliquer que cette cellule-là, et pas une autre, va mourir ? » s’interroge le chercheur. Pour tenter de répondre, l’unité développe actuellement des algorithmes d’apprentissage profond dont l’objectif sera d’identifier des signatures prédictives de cette mort imminente.

 

 





Source [ Pour la science ]